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结节病的诊断与治疗

发布时间:2019-08-27

  结节病的诊断与治疗_临床医学_医药卫生_专业资料。结节病的诊断与治疗 河南省人民医院呼吸科 安云霞 临床资料 实验室 检查 DR检查 ? 男性,69岁 ? 因反复胸闷、呼吸困难8月, 再发半月入院 ? 体查:右肺呼吸音减弱。全 CT检查

  结节病的诊断与治疗 河南省人民医院呼吸科 安云霞 临床资料 实验室 检查 DR检查 ? 男性,69岁 ? 因反复胸闷、呼吸困难8月, 再发半月入院 ? 体查:右肺呼吸音减弱。全 CT检查 身浅表淋巴结未触及肿大。 临床资料 实验室 检查 DR检查 CT检查 ? WBC (4~10) ? ESR (0~20) ? TB杆菌抗体 ? 类风湿因子 (20) ? CEA (0~5) ? 糖类抗原125 (0~35) 4.74 ×109/L 11mm 血柱 阴性 177.4IU/ml 8.57ng/ml 1063.1U/ml 临床资料 实验室 检查 DR检查 CT检查 临床资料 实验室 检查 DR检查 CT检查 临床资料 实验室 检查 DR检查 CT检查 ?胸水化验 临床资料 实验室 检查 DR检查 颜色黄色,微混浊 李凡他试验 阳性 白细胞420×106/L,淋巴细胞70% LDH350U/L, Pro40g/L CT检查 ADA30U/L 临床资料 实验室 检查 DR检查 CT检查 临床资料 实验室 检查 DR检查 CT检查 ? 病变平扫CT值 约46HU,增强 后CT值约68HU 病理结果 (右胸膜)送检物组织内见多个结核样结 节,结节中未见干酪样坏死,结节边界清 楚。抗酸染色(-)、六胺银(-)、PAS (-),AB(-),组织改变考虑结节病。 一、概 述 ? 结节病(Sarcoidosis)是一种原因未明、可累及多系统的 以非干酪性坏死性肉芽肿为病变特征的疾病。 ? 多发生于青中年人。 ? 临床上最常表现的是双侧肺门淋巴结肿大及肺脏浸润,其 次为眼和皮肤受累。 ? 病变也可影响周围淋巴结、肝、脾、心脏、腮腺、骨骼等 其它器官。 二、历史回顾 ? 1877年Hutchinson首次报道1例结节病。 ? 1899年Boeck提出“多发性皮肤良性类肉 瘤病”(sarkoids), “结节病” (sarcoidosis)由此而来。 ? 1940年以来称之为结节病。 三、流行病学 ? 结节病是世界性分布,地区差别甚大。瑞典最高,为64 /100,000。 ? 黑种人发病率较白种人可高达10~17倍。 ? 我国1958年始报道了第一例,1999年约3000例。 ? 青、中年多见(40岁),发病高峰在20-29岁,女性略 多于男性。结节病很少见于老年和儿童。 ? 结节病在美籍非洲人表现常常较严重,而在白人常常无 症状。 ? 结节性红斑通常是急性结节病和预后良好的表现,见于18%的 芬兰和30%的英国结节病患者,很少见于美籍非洲人和日本人 。相反,冻疮样狼疮是结节病的慢性表现,美籍非洲人较白 人似乎有更高的出现率。 ? ACCESS(A-Case-Control Etiologic Study of Sarcoidosis) 研究发现肺外淋巴结肿大,肝脏、眼、皮肤(结节性红斑除 外)、骨髓受累多见于美籍非洲人。异常钙代谢多见于白人 ,年龄大于50岁。结节性红斑更多见于妇女,无明显种族差 异。胸外淋巴结肿大多见于小于40岁患者。 四、病因与发病机制 ? 遗传因素: 1家族遗传 有研究表明,结节病患者的一级亲 属和二级亲属的患病危险度增加提示遗传因素在结 节病发病中的重要作用。 2易感基因 1)人类白细胞相关抗原:位于6号染色体的MHC调 节人类免疫系统,因此是结节病易感基因研究的靶区。 2)细胞因子基因 3)血管紧张素转化酶(ACE)基因:大约60%结节 病患者ACE增高,通常提示结节病活动或容易转为慢性 。ACE基因的多态性影响血清ACE的水平,不同ACE基因 型患者的血清ACE中度水平按高低顺序依次是:DD(缺失 /缺失)基因型、ID(插入/缺失)基因型、II基因型,提 示ACE基因多态性可能与结节病的易感性或活动性或严 重程度有关。 4)维生素D受体基因:10%的结节病患者有高钙 血症,与肉芽肿性炎症组织产生的1,25-二羟胆 钙化醇(1,25-DHCC)。 1,25-DHCC与细胞核的 维生素D受体(VDR)结合,在钙代谢和免疫调 节中发挥作用。有研究显示VDR-B等位基因与结 节病易感相关。 ? 环境相关性 1病原微生物:EB病毒、伯氏疏螺旋体、痤 疮丙酸杆菌、结核和其他分支杆菌等作为结节 病的可能病因被研究过,无论组织样本染色检 查还是培养都没有找到一致的病原微生物证。 2职业或环境暴露:杀虫剂,从事农业活动 和含微生物的气溶胶是患结节病的危险因素。 ? 免疫学机制 结节病以受累脏器,尤其是肺脏的非干酪样坏死性肉芽肿为病理特点 ,病变组织聚集大量激活的的Th1型CD4+T细胞和巨噬细胞是其特征性免疫 异常表现,这些细胞及其产生的细胞因子和其他介质共同促进肉芽肿形成 。导致结节病肉芽肿的形成的使动因素尚不明确。激活的肺泡巨噬细胞识 别、加工、呈递结节病相关抗原到Th1细胞,同时也释放IL-12、IL-18, 二者诱导Th1型免疫反应并刺激肺脏T细胞激活,后者表达IL-2受体和HLADR,并产生IFN-γ和IL-2,促进单核细胞/巨噬细胞进一步聚集到疾病活动 部位。 IFN-γ激活巨噬细胞,促进巨噬细胞转化为巨细胞。肺泡巨噬细 胞增加前炎性细胞因子IL-1、IL-6和TNF-γ及化学趋化因子的释放,促进 南肉芽肿形成和维持。 虽然结节病的确切病因和发病机制不清楚,有待进一步研究,但是目 前认为结节病是由于遗传易感者受特定的环境暴露刺激,导致受累脏器局 部产生Th1型免疫反应所致。 五、病 理 结节病的典型病例特征是非干酪样坏 死性肉芽肿,但此病理表现缺乏特异 性,结节病的病理诊断必须和临床相 结合,只有在排除了其他与结节病相 似的肉芽肿病变,如结核病、非典型 分枝杆菌病、真菌感染、梅毒、克隆 氏病、肿瘤、铍肺等之后,才能作出 结节病的诊断。 结节病肉芽肿的病理有以下特点,典型的病变分为中心区和周边区两部分 。中心区为一种散在的、紧密的、非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿(图1) 。上皮细胞肉芽肿由高度分化的单核吞噬细胞(上皮细胞及巨细胞)和淋巴 细胞所组成。上皮样细胞细胞体积较小,大小形态比较一致,分布均匀, 境界清楚。巨噬细胞可能含有细胞浆包涵体,如星状体和Schaumann 体( 图2)。肉芽肿的中心部分的炎性细胞主要由CD4+淋巴细胞所组成,而CD8+ 淋巴细胞则在中心区的周围带。结节样肉芽肿可发生纤维改变,通常先出 现在周围部分,随后向中心部位发展,以完全纤维化和/或透明样变化而 告终。结节病结节内无干酪样坏死。肉芽肿偶尔可呈现为灶性、凝固样坏 死。 周边区由圈状的疏松排列的淋巴细胞,单核细胞和成纤维细胞组成。结节 多时可彼此融合,但通常仍保留原有结节轮廓。结节病肉芽肿可存在数月 或数年,但最终向两个方向发展,或消失而不遗留形态改变,或发展为纤 维化。 六、临床表现 结节病的临床过程表现多样,与起病的急缓和脏器受累的不同以及肉芽肿 的活动性有关,还与种族和地区有关。多数结节病表现为亚急性或慢性过程 ,其中45%没有症状,所谓慢性结节病是指疾病持续2年以上。少数情况下呈 急性起病,表现为双侧肺门淋巴结肿大,关节炎和结节性红斑,通常伴有发 热、肌肉痛、不适,85%的患者于一年内缓解,这种综合症被称为Lofgren综 合症或急性结节病,多见于白人。缺乏特异性,30%~40%病例无临床症状。 结节病的症状通常能提示受累的特定脏器。1/3的结节病患者还有非特异性 的全身症状,包括发热(通常是低热,但也有高达40℃),消瘦(通常在症 状出现之前的10-12周体重下降2-6Kg),乏力、不适和盗汗。 胸内结节病 90%以上的结节病累及肺脏,肺部表现常常是主要的,不过临床 表现比较隐匿,30%-50%会出现咳嗽、呼吸困难和胸痛,这种 胸痛常定位于胸骨后,一般表现为胸部紧缩感,偶尔疼痛较重, 难以于心脏病引起的胸痛相区别。咯血罕见。气道受累导致气道 梗阻和支气管扩张。20%的结节病患者气道反应性增高,可以出 现哮鸣音。20%的患者有爆裂因,杵状指罕见。罕见胸水、胸 膜增厚或钙化以及乳糜胸或气胸。肺门纵隔淋巴结肿大以双侧对 称性肿大为特征,肺内改变早期为肺泡炎表现,继而发展为肺间 质浸润,以及晚期的肺间质纤维化。 胸外结节病 1 淋巴结 30%-40%能触及淋巴结肿大,最常受累的是劲、腋窝、肱骨内上髁、腹 股沟淋巴结。淋巴结大小差异很大,小的如绿豆大小,大的如核桃大小,常为孤立 的、偶为多发,可活动,较韧,质如橡皮状,无痛。 2 皮肤 25%累及皮肤,表现皮肤结节性红斑、冻疮样狼疮和皮下结节。 3 眼部 11%-83%累及眼部,以葡萄膜炎最常见,急性前葡萄膜炎可自然缓解或糖 皮质激素局部治疗缓解,慢性葡萄膜炎致青光眼、白内障和视力消失。如果怀疑后 葡萄膜炎,应行荧光造影,它能敏感地发现微血管受累情况。其它眼部病变包括结 膜滤泡、泪腺增大、角结膜干燥、泪囊炎和视网膜血管炎。 4 心脏 尸检发现30%累及心脏,但临床只发现5%。结节病患者可以出现心脏受累 ,是结节病患者突然死亡的重要原因,故早期怀疑和诊断心脏结节病相当重要,积 极治疗可改善预后。结节病的心脏表现并无特异性,主要临床表现是充血性心力衰 竭、休克、心律失常、心包疾病、瓣膜病变、心肌炎和心肌病等。但最常见的表现 为束支传导阻滞(发生率为26%左右)。心律失常也较常见。室性心律失常和完全性 房室传导阻滞是心脏结节病患者突然死亡的常见原因。 5 肝脏 尽管肝活检50%-60%可以发现肉芽肿,但是查体可触及肝脏的不足 20%, 肝受累很少引起门静脉高压,肝衰竭,也不会使与肝功能障碍有关的死亡率增加。 而肝功能异常常见,30%有血清碱性磷酸酶和转氨酶增高。 6 肌肉骨骼系统 结节病性关节炎以侵犯大关节为主,表现为单发性或多发性 关节炎。症状与风湿和类风湿性关节炎极类似。结节病的最常见骨关节炎 表现为急性多关节炎,可发生于结节病早期,表现为关节的红肿、疼痛, 膝关节和踝关节最常受累,其次为肘、腕、肩关节。 7 神经系统 5%-10%结节病患者有神经系统受累。结节病可侵犯神经系统 的任何一部分。脑部损害以肉芽肿浸润性损害为主,最常见的受累部位是 脑膜、脑膜下丘脑和垂体。脑实质的损害也比较常见,以脑室周围及室管 膜受累为主。脊髓主要表现为亚急性或慢性脊髓病。周围神经和颅神经损 害以脊神经受累最为常见,可达6%~18%,常表现为多发性神经炎、多发 性神经根病等。几乎所有的颅神经都会被累及,但以面神经受累最为常见 ,面神经受累时因出现不对称面瘫也最易被识别。 8 胃肠道 发生率低于10%。 9 肾脏 由肉芽肿病变直接导致间质性肾炎的极少见,而因高钙血症、肾脏钙 化、肾结石导致的肾功能衰竭更常见。 10 血液系统 血液异常特别是和红白细胞系的变化常见,但无诊断意义。 11 内分泌 2%-10%的病人有高钙血症,高尿钙的发生率大约是其3倍 。高钙血症与激活的巨噬细胞和肉芽肿使1,25-(OH)2D3的产生 调节障碍有关。持续的高钙血症和高尿钙可以引起肾脏钙化、肾 功能衰竭。由于下丘脑、垂体受累可能发生隐性糖尿病、尿崩症 、甲状腺功能低下或亢进、低体温、肾上腺功能减低。 12 外分泌腺 唾液腺、腮腺和泪腺的肉芽肿性炎症可致腺体肿大伴触 痛和干燥综合症,表现口眼干燥,占结节病的5%。发热、腮腺肿 大、面神经麻痹、眼前葡萄膜炎联合出现称为Heerford综合症, 通常伴双肺门淋巴结肿大。 13 生殖系统 女性的生殖系统的任何部位均可有肉芽肿形成,但通 常无症状,子宫是最常受累的脏器。 14 特殊结节病 儿童结节病、孕妇结节病、老年结节病。 器官 肺 周围淋巴结 肝脏 脾脏 骨关节 皮肤 % 90 30 11-35(50-80) 7-14(50) 器官 胸膜 腮腺 心脏 血液系统 神经系统 钙代谢 % 1-5 6 5(20-27) 4-20 10 2-10 25-39 25 眼睛 鼻粘膜 骨髓 11-83 20 4-10 内分泌腺 胃肠道 肾脏 少见 少见 少见 ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis Eur Respir J. 1999 Oct;14(4):735-7 七、诊断方法评价 结节病的诊断应根据临床表现、胸部X线 征象、血清生化检查、免疫学指标、支气 管肺泡灌洗液(BALF)、67Ga肺扫描等检 查进行综合判断,但最后确诊依赖于病理 学检查。 1、胸部X线期:胸片无异常。 ? I期:胸片双肺门淋巴结肿大。 ? II期:双肺门淋巴结肿大伴肺浸润。 ? III期:肺间质浸润,肺门淋巴结无肿大。 ? IV期:肺纤维化,散在成簇的纤维囊性改变。 Lymphadenopath y +Infiltrates Stages 1? 4 Only Infiltrates Fibrosis 研究发现影像结合临床诊断结节病的准确性在不 同影像分期是不一样的:I期准确率达98%,II 期达89%,III期52%,0期只有23%。对无症状的 双肺门淋巴结肿大行纵隔镜检查发现99.5%被确 诊为I期结节病,极少数病例是结核、霍奇金病 或非霍奇金病。 1.典型胞内结节病的X线表现 胸部X线变化主要表现在以下几个 方面: (l)胸内淋巴结肿大 ①肺门淋巴结肿大:本病最常侵及双侧 肺门、右上纵隔和主动脉窗淋巴结。双侧对称性肺门淋巴结显著 肿大,呈上豆状,边界清楚,密度均匀,是肺内结节病的典型表 现。由于右肺门淋巴结较多,因此右侧肺门肿大一般较左侧明显 。单侧肺门淋巴结肿大较少见。②纵隔淋巴结肿大:在前后位片 上,为一侧或双侧纵隔阴影增大(约有半数病例伴有右上支气管 旁淋巴结肿大),侧位片及断层片除常见的上气管旁淋巴结肿大 外,奇静脉组、隆突下为主。肺动脉窗淋巴结均可受累。(见下 图) (2)肺实质改变 肺实质改变在结节病患者极为常见,即使在X线 胸片表现为双侧肺门淋巴结肿大、而无肺内病变的I期肺内结节病 患者,通过支气管镜粘膜活检或肺活检常可得到结节病性肉芽肿 标本。①间质性改变:最为常见,病变轻微时表现为肺纹理增粗 ,有时出现粗乱的索条影,有时交织成网,也可表现为由肺门向 外引伸的串珠样索条状阴影或小片状浸润影,类似广泛的小叶性 肺炎;②肺泡型改变:表现为片絮状阴影,呈节段分布,以叶间 裂为界,似节段性肺炎。或以肺门区为中心,向外周发展,呈典 型的碟形分布;③粟粒样改变:呈双肺散在粟粒状点影,边界清 楚,直径为l-2nm;④肺内肉芽肿性病变:表现为肺内多发性大 结节,这些结节的特点是不超过叶间裂。此种病变极为少见;⑤ 纤维瘢痕性病变:双肺网状、结节状影,并可夹杂境界不清的浸 润性阴影,是结节病的晚期表现,可并发肺大泡、囊状支气管扩 张,最后发展成肺动脉高压、肺心病。 常规胸部X线检查对结节病的发现起重要作用,但其敏感 性较低,近年来,胸部CT扫描及高分辨CT扫描应用于临 床,其中胸部常规CT扫描小结节样病变及气管周围或血 管周围间质性浸润的发现较好,而薄层CT扫描对细支气 管和间质纤维化的诊断率较高。因此,胸部X线检查、 常规CT扫描及薄层CT扫描的联合应用,对进一步提高肺 内结节病诊断的正确率有一定的价值。 2.不典型结节病影像学表现 不典型结节病的临床诊断较为困难,易漏诊或误诊, 应引起重视。不典型结节病影像学检查主要有以下表现: (l)肺内病变 X线征象可归结为:①孤立结节影:与原发性支气管肺癌难以鉴别 ,极易误诊;②肺不张:结节病引起的肺不张比较少见,原因尚不明确,推测与局 部淋巴组织增生压迫支气管所致;③单侧肺实变;④双肺粟粒样结节:表现为较为 均匀的结节影,其大小不等,从2mm—5mm及以上者同时存在,伴有细网格影。 (2)单纯纵隔淋巴结病变 X线表现为:①纵隔肿物:多发生于右上纵隔,为融合 的肿大淋巴结;②纵隔淋巴结肿大:结节病一般累及多组淋巴结,但肿大的淋巴结 质地均匀,无明显坏死征象,与淋巴瘤或肿瘤转移所致的淋巴结不同。 (3)胸膜病变 结节病的胸膜病变(如气胸、乳糜胸、胸腔积液)发生率为2%-4 %。结节病引起胸腔积液多为单侧,右侧多于左侧,双侧少见。少量多见,大量胸 腔积液很少见。胸膜增厚多发于胸腔积液之后,常伴有肺内病变。结节病极少引起 气胸,但并发乳糜胸者临床有报道,值得临床注意。 (4)肺门病变 %者。 结节病肺门淋巴结肿大多为双侧对称性,单侧或不对称性少见,故 文献将其列为结节病的非典型表现。这一表现型的发生率 1%-3%,也有报道达7 结节病的胸部X线影像分期与其预后也有 一定关系:I期结节病55%-90%可自行缓解 ,II期40%-70%,III期10%-30%,IV期占05%,因此,III期以上的结节病多需要治 疗。 2、胸部CT HRCT可以更清晰地显示肺实质病变,包括边界清楚的微结节影,沿淋巴 管走行位于支气管血管旁间质、小叶间隔和胸膜下;肺门旁、支气管血管 旁或胸膜下区域的大结节影,肺实变影和融合的实变阴影;呈节段分布的 磨玻璃影,可能提示肺泡炎;马赛克征和气道陷闭,是结节病常见的肺部 征象,反映了邻近小气道的肉芽肿所致的气道狭窄;晚期肺纤维化患者可 见小叶间隔增厚,结构扭曲变形,牵拉性支气管扩张和蜂窝影。 肺结构破坏、囊性变、牵拉性支气管扩张和细支气管扩张反应纤维化 ,对治疗反应差;结节样变、肺实变、磨玻璃样变和小叶间隔增厚或者线 条影提示肉芽肿型炎症或纤维化或二者的混合,可能对治疗有反应;和其 他弥漫性肺实质性疾病一样,均一淡薄的磨玻璃样变可能提示急性炎症, 对治疗反应好,但是如果磨玻璃样变不均一,质地粗糙,伴有牵拉性支气 管扩张和细支气管扩张,更可能反应不可逆的纤维化,对治疗反应差。 3、肺功能试验 80%以上的I期结节病患者的肺功能正常;II期 或III期结节病的肺功能异常者占40%-70%,特 征性变化是限制性通气功能障碍和弥散量降低 及低氧血症。约1/3以上的病人同时又气道阻塞 ,而晚期患者可以有低氧血症合并高碳酸血。 4、纤维支气管镜检查 ? 支气管镜检查在结节病的诊断中具有重要作用,可以检查有无气道内结节 ,作支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞学检查以及行经支气管镜肺活检( TBLB)。由于结节病BALF的细胞学特征以CD4+T淋巴细胞增高为主,因此 对BALF作细胞成分和T淋巴细胞亚群的分析,对进一步了解结节病局部的 免疫过程和判定结节病病变的活动性有重要意义,对评价治疗效果也有一 定参考价值。 ? 正常BALF中肺泡巨噬细胞占93±3%,淋巴细胞7±3%,中性粒细胞<1% 。故正常人BALF中淋巴细胞数不应超过10%,但结节病时可增至33%,甚 至高达60%。一般认为,BALF中淋巴细胞数增多>20%,对活动期结节病 的诊断有一定意义,其敏感度为的69.1%,但特异性较差,为56.3 %。但 若将BALF内淋巴细胞比值(>20.0%)与CD4/CD8比值(>3.0)结合起来 ,则对结节病诊断敏的感度性为89.7%,特异性为62.8 %。 ? 支气管镜粘膜活检对结节病有一定意义,纤维支气管镜下可见支气管粘膜水肿或网 状血管增生,粘膜下见小结节、白色或黄白色斑,粘膜活检可见非干酪性上皮样细 胞肉芽肿,可作为诊断胸内结节病的依据。支气管局部粘膜活检的阳性率约为 39% 一69%。 ? 经纤支镜肺活检(TBLB)是目前确诊结节病较为简便和安全的活检方法。文献报告 TBLB不仅对II期及III期患者有效,即使对 X统胸片阴性而仅有肺门淋巴结病变的I 期患者也能获阳性结果。X线胸片有斑点状结节影的病例,其阳性率为50%一80% 。胸片肺部无异常的病例,阳性率有时也可达 50%一60%。 ? 经支气管镜淋巴结针吸(TBNA) 对于肿大的肺门和纵隔淋巴结,可以通过经支气 管镜淋巴结针吸技术取得少许细胞进行检查,但由于 TBNA取得的多为细胞成分,很 难取得组织学标本,因此对于结节病病理诊断需要看到非干酪性坏死肉芽肿来说, 有一定困难,但也有文献报道,TBNA对结节病有一定的诊断价值。 5、病理学诊断 取得病理学证据很重要。首先寻找皮肤结节和浅 表淋巴结进行活检。前斜角肌脂肪垫淋巴结活 检也是一个常见部位。支气管内膜结节和肺活 检可通过支气管镜检查进行。有创的检查包括 纵隔镜和胸腔镜,以及开胸肺活俭。其他可供 活组织检查的组织还有肿大腮腺、病变鼻粘膜 和肝脏等。 6、其他相关检查 ? 常规实验室检查 1/3患者出现轻度的贫血和全血细胞减少; 2%-10%有高钙血症, 30%有高尿钙症;另外,血清γ-球蛋白、C-反应蛋白、红细胞沉降率和碱性磷酸酶 也可以增加 ? SACE增高 一般认为ACE由上皮样肉芽肿分泌,反应了体内总的“肉芽肿负荷”。最 初报道,ACE可用于诊断结节病和判断结节病的活动性。 ACE活性随病情的变化而改 变,病情缓解时,ACE活性逐渐下降至恢复正常,并随病情波动。但是,由于ACE基 因多态性影响血清ACE水平,因此有学者认为通过基因型校正的ACE值可能会增加诊 断的敏感性而更具临床诊断价值。目前临床研究表明,活动期结节病 ACE升高的阳 性率只有50%-75%。皮质激素治疗可以降低ACE水平,但与疾病的活动性无关, 故ACE用于结节病的活动程度的价值仍有待于研究。此外,值得注意的是, ACE活性 增高可发生在其他种类的肉芽肿性疾病,如铍沉着病、硅沉着病、石棉沉着病、细 胞内分枝杆菌病等肺疾病,以及甲状腺功能亢进、糖尿病性微血管病、麻风、淋巴 瘤等肺外疾病;还有粟粒性肺结核,过敏性肺炎,组织胞浆菌病,组织细胞增生症 X,Gauche病,人类免疫缺陷病毒感染和肝炎等。ACE活性值降低的疾病有慢性阻塞 性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、肺癌、肺结核、肺栓塞以及自发性气胸等。 ? sIL-2R增高 ? 结核菌素实验 结节病的结核菌素试验通常为阴性或弱阳性。结核菌素试 验在西方国家被用以鉴别结节病和结核。在我国,结核病为常见病,将此 项结果用于结节病诊断时需要慎重。国内文献报道结节病患者结核菌素试 验的阳性率为12%-28%。 ? Kveim-Siltzbach皮肤试验 ? 67Ga(镓)扫描 67Ga能被活化的巨噬细胞和淋巴细胞摄取,可了解结 节病病变的活动性和受累程度,并为活检部位提供依据。头颅67Ga扫描呈 现熊猫脸较具特异性,其它部位出现阳性结果可见于许多疾病,临床应注 意鉴别。 ? 18FDG-PET 18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描是近年来发展起来的新 技术, 肉芽肿组织可以摄取18FDG而显影,近年来已有几篇报告证实,应 用18FDG-PET可以帮助估计结节病器官受累的程度和进行病理活检的定位 ,但对于病情评估、疗效判断还仍待进一步研究。 八、诊断标准 结节病的诊断主要依赖临床、胸部影像学、病理和辅助检查。 (一)有病理活检资料,确诊结节病须符合以下条件: (l)X线胸片示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大,伴有或不伴 有肺内网状、片状阴影。 (2)组织活检证实或符合结节病。取材部位可以为浅表肿大淋 巴结、纵隔肿大淋巴结、支气管内膜结节、前斜角肌脂肪垫淋巴 结活检,肝脏穿刺或肺活检以及皮肤损害处活检等。 (3)应除外结核病、淋巴系统肿瘤或其他类似肉芽肿性疾病。 (二)无病理活检资料,临床诊断结节病须符合以下条件: 1.主要诊断标准 (1)X线胸片示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大,伴有或不伴有肺内阴 影。 (2)经支气管肺活检或支气管肺泡灌洗检查没有发现支持其它诊断的特 点 (3)临床表现不符合结核病、淋巴系统肿瘤或其他类似肉芽肿性疾病的 特点。 2.次要诊断标准 (1)支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞比例和/或CD4/CD8T细胞亚群比值升 高。 (2)血清ACE活性升高。 (3)结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)皮肤试验为阴性或弱阳性反应。 (4)18FDG-PET 或67Ga放射性核素扫描符合结节病表现。 (5)高钙血症或尿钙增多。 如果符合上述所有主要标准,并具备五条次要标准中的三条,可以做出 结节病的临床诊断,但应注意综合诊断,动态观察。 九、鉴别诊断 1 肺门淋巴结结核:肺门淋巴结肿大一般为单侧性,有时钙化,可见肺部发 灶。患者多在20岁以下,常有低度毒性症状,结核菌素实验多为阳性。 2 淋巴瘤:常见全身症状如发热、消瘦、贫血等。胸内淋巴结肿大多为单侧 或双侧不对称肿大,常累及纵隔淋巴结,纵隔受压出现上腔静脉压迫综合 征。胸膜受累出现胸腔积液。借助组织学检查可以鉴别。 3 肺门转移性肿瘤:肺部和肺外肿瘤转移至肺门或纵隔淋巴结多形成单侧或 双测不对称肿大,通常有原发灶。借助组织学和细胞学检查可鉴别。 4 其他肉芽肿性疾病或弥漫性肺实质疾病:如外源性过敏性肺泡炎、铍病、 感染性(结核菌和真菌)、化学性因素所致肉芽肿应与结节病进行鉴别, 通过临床病史及相关检查可以进行鉴别。晚期形成肺纤维化还需与特发性 肺纤维化等进行鉴别。借助组织学与细胞学检查可以鉴别。 十、活动标志 1 临床表现:发热、眼葡萄膜炎、结节性红斑、冻疮样狼疮、瘢痕 活动性变化、多关节病、脾大、淋巴结肿大、唾液腺泪腺增大、 心肌病变、面瘫或其他神经系统症状、进行性呼吸系统症状(呼 吸困难、咳嗽) 2 实验室检查:血清ACE增高、高钙血症、肺功能恶化、BALF:淋 巴细胞为主的肺泡炎和CD4/CD8比值增高、异常ECG和心脏超声、 肝功能异常。 3 影像学改变:胸部X线和CT提示病变进展、HRCT磨玻璃样渗出、 镓67扫描阳性、眼荧光血管造影、头颅MRI或CT、骨囊肿。 十一、治疗 (一) 药物 1.肾上腺糖皮质激素 自1952年,Siltzbach发现肾上腺糖皮质激素(以下简称:激素)对结节病治疗有效以来,激素一直为结节病 治疗的首选经典药物,它对于缓解症状、减少肉芽形成具有肯定疗效,但是随着治疗病例数的增多,有学者发 现激素对疾病的自然病程和远期疗效存在不确定性。 ? ? ? ? ? ? 对于需要治疗的结节病患者来说,糖皮质激素仍是治疗结节病的首选药物;(A) 肺功能(VC、DLCO)正常的I期病人不需要激素治疗;(A) 伴有肺功能损害的II、III期患者,需要激素治疗;(A) 新发现的病例对激素的反应比大于2年病程的好;(A) 10mg/天的维持量是有效的,且毒副作用低; (B) 如病人维持量> 10mg/天,可以考虑联合其他制剂。 (B) 临床常用强的松或甲基强的松龙片剂口服,强的松初始剂量30-40mg/天(或等效剂量),在最初的3个月内, 宜使用15 mg/d以上的剂量,3个月后以10-15 mg/d的剂量维持6-9个月,然后在3-6个月内逐渐把皮质激素撤 完,总疗程1-1.5年。 目前无循证医学证据表明吸入激素对结节病治疗有效,但对以咳嗽或有气道高反应性的患者可以试用吸入皮质 激素以缓解临床症状。 在使用激素期间,应注意激素的副作用,包括免疫功能抑制、血糖升高、高血压、骨质疏松及肥胖等。 2.非肾上腺皮质激素药物 当激素治疗无效或病人不能耐受激素的副反应时,就要考虑其他替代药物 。也可以用于一些需要长期使用激素,如心脏、神经系统结节病,但有使 用激素的禁忌症的病人,可以减少激素的用量。 (1)细胞毒药物:因起效比较缓慢,故多用于慢性结节病。 甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX): 是治疗结节病的二线药物中最常用的 一种。一般7.5-10 mg口服 ,一周一次。由于起效时间较慢,故多用于对 激素抵抗或复发的慢性结节病,治疗皮肤、眼部、神经系统等病变的有效 率约为75-100%,肺结节病的有效率40-47%,与激素同时使用可以减少激 素用量,甚至完全停用激素,并且出现不能耐受的副作用少,是一个理想 的替代激素的药物。 硫唑嘌呤(zathioprine):仅有少量治疗肺结节病的非随机对照研究, 提示硫唑嘌呤作为治疗肺结节病的二线药物可以在一定程度上改善病情或 减少激素的剂量。一般用于严重、难治性结节病,如神经系统病变。剂量 在50-150mg/天,一般在2-4个月内起效。开始时应从小剂量开始逐渐加量 ,并注意血常规和肝功能的监测。 环孢菌素A(cyclosporin A):目前最常用于神经系统结节病。在肺结节病中的应 用的一些个案报道的结果并不一致,目前缺乏有效依据,并且结合价格和副作用等 方面因素,因此临床不常规选用环孢A治疗结节病。 环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX):在结节病中的应用相对较少,有时被用在 难治性结节病,如经激素治疗失败的神经系统、心脏、肾脏病变。剂量在 50150mg/天。副作用主要有骨髓抑制、消化道症状、出血性膀胱炎等。 苯丁酸氮芥(Chlorambucil):其作用并不优于其它细胞毒药物,而且副作用较大 ,因此已基本被其它药物所取代。 (2)非细胞毒药物: 氯喹和羟氯喹(Chloroquine, Hydroxychloroquine): 用于治疗结节病已有多 年的历史。总的来说治疗的有效率低于50%,其中治疗皮肤结节病的有效率为35%。 肺结节病的疗效比较难判断,可作为慢性结节病的维持治疗。副作用包括消化道症 状和视网膜病变等,羟氯喹的副作用较轻微。治疗中应定期行眼部检查,监测肝功 能变化。 己酮可可碱(Pentoxifylline):至今报道的研究并不多,但目前还没有关于治疗 慢性病例或远期预后的研究。 沙利度胺 (Thalidomide):目前仅局限于治疗结节病皮肤病变手机看开奖,疗 效比较确切,但用以治疗肺结节病只有极少量报道。除了致胎儿 畸形的危险外,其他副作用还有嗜睡、便秘、无痛性外周神经病变 。 3 特异性抗TNF-α药物 (1) Infliximab(商品名:英福利美):是一种基因工程TNF-α 的单克隆抗体,约含75%人蛋白质及25%鼠蛋白质。2000年被美国 FDA批准用于中到重度类风湿关节炎的治疗。目前已有几个用它成 功治疗结节病的病例报道,均取得了理想的效果。但因为属于一 种新的治疗药物,而且价格昂贵,目前还未能广泛应用。常见的 副作用与不良反应有:过敏反应、感染等。 (2). Entanercept(商品名:依那西普):是一种可溶性TNF-a 受体融合蛋白。国外已有治疗结节病的报道,但资料还很少。 十二、治疗适应症 由于绝大部分结节病病人不经治疗可获自行缓解,而且治疗本身也会带来许多副作用,所以结节 病在开始治疗前首先要考虑能否先观察而不予治疗,尤其是对I期结节病患者。一般认为,在出 现以下情况时可考虑给予治疗,并首选口服肾上腺皮质激素。这些指征包括: 1. 严重的眼、神经或心脏结节病; 2. 有症状的II期以上的结节病; 3. 肺功能进行性下降者; 4. 恶性高钙血症、肾或肝功能不全 5.脾肿大或脾功能亢进; 6.严重肌病; 7.严重面部皮肤毁容; 8.有淋巴结肿大难以忍受的; 9.严重疲劳和体重下降; 10.局部激素治疗无效的眼葡萄膜炎 目的在于控制结节病活动,保护重要脏器功能,在使用这些药物时,要考虑到这些药物潜在的 副作用和可能带来的益处。 十三、复发结节病的处理 结节病治疗中还存在的一个重要问题是复发,约20-70%的病人在激 素减量过程中或停用后复发,复发的病人多需要更长期,可能是 数年的治疗。但判断病人有无复发的可能性是非常困难的。对于 停药后再复发病例,一般糖皮质激素治疗仍然有效,因此多数学 者倾向于这时给予更大剂量或更长时间的维持治疗以防止再次复 发,并在必要时加用其他如细胞毒性药物。对于在激素减量中复 发的病人,可以考虑给予小剂量激素长期维持。如果已经发生了 不可逆的器官损害,如肺纤维化。那么治疗的重点应该转移到加 强支持治疗上,而不应一味的加大激素用量或盲目加用其他免疫 抑制剂来试图逆转损害 十四、预后 结节病的预后与胸部X线片的分期有一定关系。I期结节病60%一80 %可缓解, II期结节病50%-60%可缓解,III期结节病只有不 到30%可缓解。有Lofgren综合征的预后最佳,自愈率超过80%。 提示预后不良的因素有:黑人,40岁以后发病,症状持续超过6个 月,缺乏结节红斑,牌大,超过3个器官受累,以及III期结节病 。糖皮质激素治疗后缓解的患者易复发,50%发生在停止治疗后2 -6月内,因此长期的仔细随访是必须的。结节病的病死率约1% -4%,肺、心脏和中枢神经系统受累是主要致死原因。 diagnosis of sarcoidosis pleurisy by medical thoracoscopy Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2008; 56(4): 429-433 Skin Lesions Ocular Lesions ? Manifest as –Uveitis: ? Inflammation of the interior of the eye –Papilledema Swelling of optic disk or optic nerve ? usually caused by increased intercranial pressure ? ? Facial palsy ? Salivary gland enlargement 肝脾结节病 Cardiac Problems ? 心律失常 ? 充血性心力衰竭 ? 瓣膜病 ? 心肌病 结节病突然死亡的重要原因 Bone and Joints ? Arthralgias ? Bone Cysts ? swelling 肾钙质沉着症 附录:我国1989年制定的结节 病的临床诊断标准 (l)由于结节病属多脏器疾病,其症状随受累脏器而不同。在我国从临床角度来看诊断结节病应注 意除外结核病或合并结核病,也应排除淋巴系统肿瘤或其他肉芽肿性疾病。 (2)X线胸片示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大,伴有或不伴有肺内网状、片状阴影。 (3)组织活检证实或符合结节病。取材部位可以为浅表淋巴结、纵隔淋巴结。支气管内膜结节、前 斜角肌脂肪垫淋巴结活检,肝脏穿刺或肺活检以及皮肤损害处活检等。 (4)Kveim-Siltzbach试验阳性反应。 (5)血清ACE活性升高。 (6)5U旧结核菌素皮肤试验为阴性或弱阳性反应。 (7)高钙血症、钙尿症、碱性磷酸酶升高,血浆免疫球蛋白升高,支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞 及其亚群的检查结果可作为诊断结节病活动性的参考。有条件的单位可作67Ga放射性核素扫描 ,以了解病变侵犯的程度和范围。 具有(2)、(3)或(2)、(4)条者可诊断为结节病。第(l)、(5)、(6)条为重要的参 考指标,注意综合诊断,动态观察。 谢谢!